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蛋白质是生命功能的执行者,但由于技术的局限性,人们对蛋白质图谱的理解还远远不足。随着质谱技术的发展,人们已经完成了多个物种(包括人类)的蛋白质组图谱分析。然而,在跨物种的蛋白质组比较分析方面仍然缺少系统性的研究。2020年6月17日,国际著名蛋白质组学家、马克斯普朗克生物化学研究所所长Matthias Mann 教授团队在国际著名期刊Nature发表题为“The proteome landscape of the kingdoms of life”的文章。文章中,研究人员使用先进的蛋白质组学工作流程深入研究100个不同类别的生物体,以标准化的方式获得了200万个肽和34万个蛋白质的鉴定,为生命科学以及基于序列的机器学习提供了一个大规模的研究案例。文章速读1、 跨生命树蛋白质组学工作流程图为了在生命树中收集各类具有代表性的生物,研究人员考虑了组装基因组序列的可用性和培养或组织材料的可及性等因素,选择了包括19个古生菌,49个细菌和32个真核生物——总共100个不同的物种(样本策略)进行后续的蛋白组学研究。研究人员将最新的技术纳入了高分辨率、高通量的蛋白质组学工作流程(质谱策略)。该流程采用芯片形式的小型、高效的UHPLC装置进行分离。在该装置中,C18覆盖的珠子被均匀有序、静态固定的微米大小的柱状结构取代,显著提升了肽段保留时间的变异系数和实验的重现性。2、...
发布时间: 2020 - 06 - 23
新冠肺炎疫情目前已在全球范围内迅速蔓延,累计感染人数逼近570万,对全球公共卫生造成严重威胁并对全球经济造成严重影响。现阶段针对新冠主要通过临床症状和影像学特征来进行诊断,但是对疾病在微观分子层面如蛋白或代谢等改变知之甚少,并且在临床治疗中为什么有些轻症患者会在短时间内迅速演变为重症仍然不是很清楚。2020年05月27日,西湖大学郭天南团队、温州医科大学台州医院陈海啸团队等合作在Cell上发表题为Proteomic and Metabolomic Characterization of COVID-19 Patient Sera的研究成果。研究人员对新冠肺炎患者血液中的蛋白质和代谢物分子进行系统检测,发现重症患者的血清中存在多种独特的分子变化,并找到了一系列生物标志物,有望为预测轻症患者向重症发展提供指导。研究人员对99份病毒灭活处理的血清样本进行了安全处理和质谱分析。根据现行临床诊断标准将样本分为对照(健康)组、疑似但实为普通流感组、新冠感染轻症组、新冠感染重症组(样本策略)。进一步运用TMT标记的蛋白质组定量技术和代谢组技术进行了全景式的测定分析(质谱策略),进而揭示了重症患者体内多种独特的分子调控。图1. COVID患者血清样本的蛋白组和代谢组分析与对照健康组、普通流感组和轻症组相比,新冠肺炎重症患者的样本中出现了93种特有的蛋白表达和204个特征性改变的代谢分子。其中50种...
发布时间: 2020 - 05 - 29
文 | 高友鹤 ( 北京师范大学生命科学学院)医学一个最关键的问题就是疾病的早期诊断。如果能早期发现疾病,我们就可以更早地开始干预, 而如果能 在可以逆转的阶段 就 开始介入,也许很多疾病不至于发展到严重的阶段。 也许我们活得更健康,更长久。全世界的科学家在这个领域上已经努力了很长时间了。但是整体的方向是希望能在血里利用尽可能先进的仪器和方法,找到尽可能小的蛛丝马迹。一两年前Theranos的丑闻刷屏。抛开是与非不谈,从这个“滴血诊断疾病”的骗局中,我们能得到什么有用的信息呢?1、说明疾病诊断是一个非常重要的事情。2、说明至少很多人都认为诊断的市场极大。3、能骗一段时间,说明理论上这个故事不是完全不可能达到的。其实除了在一个公司的仪器上下注,期望在技术方法上挖掘潜力,我们还应该认真思考,是不是我们找错了地方呢?尿液蛋白的敏感变化稳定的内环境是高等生物的生存优势。相比而言,血液更倾向稳定,而尿液是血液经过肾脏而生成,对于生物来说,尿液完全没有稳定的必要性和机制。对于一个在血液中发生的变化,假设这个变化来源于疾病过程,它会被肝肺肾皮肤等器官利用各种机制把血中的这个变化缩小甚至消除, 这样最有利于该生物的生存。所以血液只能在一段时间内体现没有被完全清除的变化。要想在血液中找到稳定的变化,这个变化要足够大足够持续,以至于身体的稳态机制都动用起来也不能有效清除的疾病阶段,也就是说至...
发布时间: 2020 - 05 - 29
甲状腺结节(thyroid nodule),是指在甲状腺内细胞增生后出现的团块。它可由多种因素引起,在当代人群中较为高发,其患病率高达18.6%(2013年统计数据)。与多数结节一样,甲状腺结节有良恶性之分,良性的甲状腺结节(如滤泡腺瘤)约占90%,对日常工作生活不会有影响,而恶性的甲状腺结节(如滤泡癌)需要尽早进行医治。目前恶性结节治疗的主要手段为切除甲状腺,由于现有的甲状腺结节良恶性诊断手法,存在过度治疗或过度诊断的现象,致使结节携带者的生活质量受到极大的影响。即使基于基因的甲状腺结节良恶性诊断试剂盒已投入到临床应用,但由于甲状腺结节恶性程度低等原因,基因水平上的改变并不明显,存在较大误诊的可能性。近日,西湖大学生命科学学院郭天南组、工学院李子青组等合作研究团队,运用蛋白质组学技术系统分析了近千例甲状腺结节病人组织样本的蛋白质组差异,结合人工智能机器学习,鉴定到可区分甲状腺结节良恶性的蛋白质分子标记物的组合,临床应用准确率达到了90%,将有望克服当前甲状腺结节良恶性诊断的难题。相关研究成果已于近日以Protein Classifier for Thyroid Nodules Learned from Rapidly Acquired Proteotypes为题在预印版平台medRxiv上线。1、甲状腺结节的大样本蛋白质组学分析蛋白质组学广泛运用于疾病标志物鉴定,为了克服甲状腺结...
发布时间: 2020 - 05 - 29
新冠肺炎已迅速在全球蔓延,对全球公共卫生造成严重威胁并对全球经济造成严重影响。目前针对新冠主要是一些支持性和对症治疗,因此迫切需要开发抑制SARS-CoV-2感染或复制的疗法。尽管SARS-CoV-2与其他冠状病毒有相似之处。但目前仍然缺乏对SARS-CoV-2感染机制的理解以及针对新冠的潜在治疗方案。2020年05月14日,德国法兰克福歌德大学医学病毒研究所研究团队在Nature上发表题为Proteomics of SARS-CoV-2-infected host cells reveals therapy targets的研究成果。研究人员通过蛋白质组以及翻译组等技术对病毒感染不同时间点的样本进行研究。分析表明SARS-CoV-2病毒感染重塑了宿主细胞多种核心调控通路像翻译,剪接,碳代谢和核酸代谢等,针对这些途径的小分子抑制剂可抑制病毒在宿主细胞中复制。研究不仅扩展了我们对于新冠病毒感染分子机制的理解,并鉴定了抑制病毒复制的潜在药物,为新冠临床治疗方案的开发提供新思路。1、建立SARS-CoV-2感染人细胞实验模型为了研究针对SARS-CoV-2的潜在抗病毒药物,研究者首先在Caco-2细胞(人结肠癌上皮细胞系)中建立了SARS-CoV-2感染的细胞培养模型,并通过检测24小时内细胞上清中的病毒RNA分子的持续增加验证了该模型的有效性。图1. SARS-CoV-2感染人细胞实验...
发布时间: 2020 - 05 - 29
多发性骨髓瘤( multiple myeloma,MM)是我国血液系统第二位常见恶性肿瘤。随着蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫抑制剂的广泛应用,MM患者的缓解时间和生存期逐渐延长,然而患者最终仍将复发或进展,目前仍无法彻底治愈。蛋白酶体抑制剂已经成为MM治疗的主要方法,研究蛋白酶体抑制剂治疗的可能细胞机制对于MM的临床用药意义重大。2020年4月22日,国际专业学术期刊Nature Communications上发表了PIs药物机制的最新成果。美国加州大学旧金山分校的Arun Wiita团队运用磷酸化修饰组学技术,比较了在有或没有蛋白酶体抑制剂(PI)的情况下蛋白磷酸化修饰组的差异。研究发现了新的PI作用机制:除了能够通过抑制蛋白降解破坏细胞内蛋白质稳态,还能够通过磷酸化修饰RNA剪切体来生成不同功能蛋白。直接靶向抑制剪切体(spliceosome)显示出强大的抗肿瘤活性,为治疗骨髓瘤提供了新的思路和策略。1、Cfz导致的磷酸化修饰参与RNA剪接调控Carfilzomib(Cfz)是一种环氧酮蛋白酶体抑制剂,临床上广泛用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。研究人员首先运用label-free磷酸化蛋白组学(质谱策略)、与转录组学检测Cfz处理24h后MM.1s多发性骨髓瘤细胞(样本策略)的变化。研究定量到5791个磷酸化位点,99%的磷酸化位点发生在Ser或Thr。研究者惊讶的发现,与处理前...
发布时间: 2020 - 05 - 29
截至目前,新型冠状病毒SARS-CoV-2在全球已造成超过400万人感染,累计死亡病例超27万例,引起全球社会和经济的巨大混乱。对于疫情的控制还没有已证实临床疗效的抗病毒药物,也缺乏控制该疾病的疫苗。理解新冠病毒感染人类细胞的分子机制,寻找适用的药物,对于疫情的防控至关重要。近日,由加州大学旧金山分校(UCSF)Nevan Krogan教授领衔的合作研究团队系统研究了新冠病毒蛋白与人类蛋白的相互作用,确定了332个具有高置信度的病毒互作关系,其中有69种可通过已有的药物进行靶向针对。研究结果无论对基于现有药物“老药新用”治疗新冠肺炎,或是指明新药研发方向,都有重要的意义。该研究成果于4月30日在国际顶级学术期刊Nature发表。研究人员首先克隆、标记和表达了29种新冠病毒蛋白中的26种蛋白,并利用亲和纯化质谱(AP-MS)鉴定了与每种蛋白相互作用的人类蛋白,鉴定了332种高度可信的新冠病毒-人类蛋白相互作用(PPI)。确定了69种针对可用药的人体蛋白或宿主因子。对这些宿主因子靶向剂的进一步研究,包括他们与直接针对病毒酶的药物的结合,可能会促成一种治疗冠状病毒的有效方案。图1 SARS-CoV-2与人类蛋白相互作用蛋白质谱鉴定流程对于每种SARS-CoV-2病毒蛋白,研究人员进行了基因本体论富集分析,发现SARS-CoV-2病毒蛋白在人体中连接到广泛的细胞生物学过程,包括:DNA复制...
发布时间: 2020 - 05 - 29
所有打喷嚏和咳嗽,流鼻涕和红眼都可能导致过敏发作,但是令人惊讶的是,这些症状并不是由入侵的过敏原驱动的,而是由人体自身的免疫细胞——肥大细胞(Mast cells,MCs)驱动。肥大细胞是一种粒细胞,与许多过敏症密切相关。除此之外,肥大细胞还是免疫系统的关键部分,提供宿主对细菌和寄生虫的天然免疫,并参与调节炎症、伤口愈合、凝血、适应性免疫和急性过敏反应的其他功能。但是当前对于肥大细胞的生理或病理功能及其参与过敏反应的机制并不十分清楚。今天介绍的这篇关于肥大细胞的蛋白质组学研究文章,于近日发表于在国际免疫学专业期刊Immunity(IF=21.522)上。作者是前不久荣获2019年度德国科研最高奖项——莱布尼茨奖( Gottfried Wilhelm Leibniz Prize,在德国学界地位仅次于诺贝尔奖,迄今共有七位“莱布尼茨奖”获得者日后获得诺贝尔奖。)的德国癌症研究中心免疫学家Hans-Reimer Rodewald教授。Rodewald教授在血细胞生成(haematopoiesis)领域做出了许多开创性的贡献【1】。之前的研究工作中他分析了免疫系统细胞的发育,特别是在胸腺中发育并对细胞免疫反应起关键作用的T细胞,以及与许多过敏症有关的肥大细胞【2】。Prof. Dr. Hans-Reimer Rodewald在这篇文章中,为了解肥大细胞主要功能及结构基础,研究人员运用系统的...
发布时间: 2020 - 05 - 12
近年来,蛋白质组在生命科学基础研究和临床转化方面的发展日新月异,这一切都有赖于技术上的不断发展。传统的shotgun蛋白质组技术,存在着样品复杂度高而仪器采集分析能力不足的困境,而带来了定量随机性大、精确度不高的问题。虽然人们陆续开发了体外标签定量的TMT技术、数据非依赖采集的DIA方法等,但仍然不能从根本上改变硬件条件所带来的限制。而将离子淌度的分离和检测装置引入蛋白质谱中,催生了全新的“4D蛋白质组学”技术,有望从根本上全面提升蛋白质组学技术的检测能力。完整的“4D蛋白质组”技术包含硬件设备和软件方法两部分的结合。2018年12月,国际蛋白质组学权威专家Matthias Mann教授在MCP发文,首次正式报道了引入离子淌度的PASEF方法所带来的的蛋白鉴定能力的显著提升(查看详细解读)[1]。而在2019年中的ASMS大会上,德国的Jurgen Cox教授以及Matthias Mann、Reudi Aebersold、Benn Collins和Hannes Rost分别发布了基于离子淌度的MBR-ddaPSEF和diaPASEF的定量方法(查看报道)。在世界最顶尖科学家的合力推动下,“4D蛋白质组技术”已经从概念进入到了实用阶段,而且仍在继续快速发展。最近,MCP正式发表了Jurgen Cox教授所领衔开发的MaxQuant软件对4D蛋白质定量技术的全面升级,即MBR-ddaP...
发布时间: 2020 - 04 - 23
糖基化是最重要和最普遍的蛋白质翻译后修饰之一。异常的蛋白质糖基化修饰通常与许多疾病的病理进展有关,包括癌症、神经退行性疾病、肺部疾病、血液疾病和遗传病等。大多数糖蛋白质是潜在的药物作用靶标和疾病诊断生物标志物,这些特征使糖蛋白成为临床和生物学研究中一类重要目标。不过蛋白质糖基化异常复杂,存在宏观不均一性和微观不均一性,因此使得糖蛋白组学研究具有挑战性。国内的科学家在这一领域也是颇有建树,做出了许多开拓性的研究成果。如之前报道,2019年12月,来自国家蛋白质科学中心( 北京)、中国军事科学院军事医学研究院生命组学研究所钱小红团队、秦伟捷团队合作,在专业学术期刊Analytical Chemistry上发表了一种大规模尿液样本的O-糖基化组学分析新策略[1],可快速识别、高深度和可重现的无标记的人类尿液O-糖基化定量蛋白质。这种策略将数据库搜索速度提高了20倍,并使单个样品中完整O-糖肽定量提高了30%-40%,重现性明显提高(点击查看详细解读)。近日,糖基化蛋白组学研究再获新进展,来自复旦大学的杨芃原、曹纬倩团队、与中国科学院杨福全、付岩团队分别发表了关于O-糖基化组学与N-糖基化组学研究新成果。其中,杨芃原、曹纬倩研究团队成功构建了一个名为OGP的O-糖蛋白质组资源库,也是迄今为止最大规模的O-糖蛋白质数据库,并在数据库基础上,开发了O-糖基化位点预测工具,极大地促进O-糖基化研...
发布时间: 2020 - 04 - 23
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